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Inibidores químicos e sintéticos
Inibição de PLA2s isoladas de veneno de serpente Bothrops jararacussu, por substâncias naturais e artificiais.
Marcussi, S(1); Mazzi, MV(3); Fernandes, VC(1); Sant'Ana, CD(3); Ticli, FK(3); França, SC(1); Giglio, JR(2); Soares, AM(1)
Inibição de PLA2s isoladas de veneno de serpente Bothrops jararacussu, por substâncias naturais e artificiais.
O grande interesse médico-científico despertado pelo envolvimento destas proteínas em diferentes processos fisiopatológicos levou a uma crescente busca por ligação destas com inibidores, substratos naturais e artificiais, visando sua neutralização. Este trabalho tem por objetivo verificar o efeito inibitório de diferentes substâncias sobre as PLA2s de B. jararacussu. Três PLA2s (BthTX-I, Lys49; BthTX-II, Asp49; e BthA-I-PLA2s, Asp49) foram isoladas do veneno de Bothrops jararacussu e testadas contra diferentes inibidores naturais e artificiais. Estudos de mecanismos de ação foram desenvolvidos através de ensaios com diferentes inibidores sintéticos (EDTA, BPB, manoalide B) e naturais (heparina, BmjMIP, manoalide A). A modificação química induzida pelo BPB resultou em inibição total das atividades, fosfolipásica e anticoagulante, induzidas pelas BthTX-II e BthA-I-PLA2. As atividades de ruptura de lipossomos e edema induzidas pelas Asp49 foram parcialmente inibidas, assim como os efeitos miotóxico, citotóxico e indução de edema causados pela BthTX-I. A interação com BPB também alterou o efeito das Asp49 sobre plaquetas, da BthA-I-PLA2 sobre a pressão arterial e das BthTX-I e II em induzir letalidade. A incubação com EDTA resultou em inibição total da atividade fosfolipásica das Asp49, diminuindo os efeitos de ruptura de lipossomos, miotoxicidade, citotoxicidade e edematogênico da BthTX-II, e de ruptura de lipossomos da BthA-I-PLA2. A heparina, BmjMIP e os Manoalide A e B também inibiram a citotoxicidade, a miotoxicidade, o edema e a ruptura de liposssomos, em diferentes intensidades, agindo particularmente sobre o efeito de cada proteína. As PLA2 de venenos são algumas das substâncias naturais com atividades farmacológicas de interesse médico-científico que têm sido amplamente pesquisadas.
SBTox 2004
Categorias: 2004 | Anais | Bothrops jararacussu | Citotóxica | Coagulante | Edema | Fosfolipases A2 | Fosfolipásica | Inibidores químicos e sintéticos | Miotóxica | Português
Structure of BthA-I complexed with p-bromophenacyl bromide: possible correlations with lack of pharmacological activity
aMagro AJ,aTakeda AA,bSoares AM,aFontes MR
The crystal structure of an acidic phospholipase A2 isolated from Bothrops jararacussu venom (BthA-I) chemically modified with ρ-bromophenacyl bromide (BPB) has been determined at 1.85 Å resolution. The catalytic, plateletaggregation inhibition, anticoagulant and hypotensive activities of BthA-I are abolished by ligand binding. Electron-density maps permitted unambiguous identification of inhibitor covalently bound to His48 in the substrate-binding cleft. The BthA-I–BPB complex contains three structural regions that are modified after inhibitor binding: the Ca2+- binding loop, β-wing and C-terminal regions. Comparison of BthA-I–BPB with two other BPB-inhibited PLA2 structures suggests that in the absence of Na+ ions at the Ca2+-binding loop, this loop and other regions of the PLA2s undergo structural changes. The BthA-I–BPB structure reveals a novel oligomeric conformation. This conformation is more energetically and conformationally stable than the native structure and the abolition of pharmacological activities by the ligand may be related to the oligomeric structural changes. A residue of the ‘pancreatic’ loop (Lys69), which is usually attributed as providing the anticoagulant effect, is in the dimeric interface of BthA-I–BPB, leading to a new hypothesis regarding the abolition of this activity by BPB.
Acta Cryst. (2005). D61, 1670–1677
phospholipase A2; platelet aggregation and hypotensive effects; p-bromophenacyl bromide; oligomeric changes
Categorias: 2005 | Agregação plaquetária | Artigos Científicos | Bothrops jararacussu | Família Viperidae | Fosfolipases A2 | Gênero Bothrops | Hipotensiva | Inglês | Inibidores químicos e sintéticos | PLA2
Inibidores Naturais e artificiais de Fosfolipases A2 de venenos de serpentes
MARCUSSI, S.*; TICLI, F.K.**; SILVEIRA, L.B.*; GONÇALVES, M.A.*; NETO, M.M.*; PEREIRA, P.*; FRANÇA, S.C.*; SOARES, A.M.*
Introdução
As Fosfolipases A2 (PLA2s) de venenos de serpentes induzem diferentes efeitos tóxicos e farmacológicos como miotoxicidade, neurotoxicidade, edema, letalidade, hipotensão, inibição da agregação plaquetária, convulsão, anticoagulação e outros. Inibidores naturais de PLA2s (PLIs) foram encontrados em diferentes organismos como plantas, esponjas marinhas, plasma de serpentes e de gambá.
Categorias: 2003 | Anais | Fosfolipases A2 | Gênero Bothrops | Gênero Crotalus | Inibidores químicos e sintéticos | Isolados de plantas
Crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of an acidic phospholipase A2 complexed with p-bromophenacyl bromide
aTakeda AA,a dos Santos JI,b Marcussi S,b Silveira LB,b Soares AM,a Fontes MR
An acidic phospholipase A2 (PLA2) isolated from Bothrops jararacussu snake venom was crystallized with two inhibitors: α-tocopherol (vitamin E) and ρ-bromophenacyl bromide (BPB). The crystals diffracted at 1.45- and 1.85-Å resolution, respectively, for the complexes with α-tocopherol and ρ-bromophenacyl bromide. The crystals are not isomorphous with those of the native protein, suggesting the inhibitors binding was successful and changes in the quaternary structure may have occurred.
Biochimica et Biophysica Acta 1699 (2004) 281– 284
Crystallization; X-ray crystallography; Acidic phospholipase A2; Bothrops jararacussu venom;a-Tocopherol;p-Bromophenacyl bromide
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